3rd Advances Against

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Vom 16. – 19.1.2008 fand zum 3.Mal seit 2004 die Tagung ADVANCES AGAINST ASPERGILLOSIS, diesmal in den USA, statt. Das Treffen wurde von 3 Tagungspräsidenten, David D. Denning (University of Manchester, UK), William J. Steinbach (Duke University, Durham, USA) und David A. Stevens (Stanford University, USA), organisiert und geleitet. Die ‚faculty’ umfasste 75 Kolleginnen und Kollegen, die überwiegend aus den USA stammten, jedoch waren auch 20 europäische ‚faculty’ Mitglieder aus Grossbritannien (R. Boyton, M.J. Day, D.W. Denning, W.W. Hope, G. Ramage, N. Read), Deutschland (R. Fischer, D. Hartl, O. Kniemeyer, T. Lehrnbecher, S. Schwartz), den Niederlanden (C euer. Klaassen, R.A. Samson, P.E. Verweij), Italien (L. Romani, T. Zelante), Belgien (J. Maertens), Dänemark (J. Frisvad), Frankreich (J.P. Latgé) und Schweden (L. Klingspor) eingeladen.
Dieser Kongress mit mehr als 350 Teilnehmern wurde am ersten Tag mit 2 Key-Note-Lectures zu klinischen Aspekten der Aspergillose für Grundlagenforscher (D.A. Stevens) und Molekularbiologie von Aspergillus Spezies für Kliniker (J.W. Bennett) eröffnet. Die Intention der Veranstalter eine Plattform für translationale Forschung zu bieten setze sich nach diesen Eröffnungsvorträgen in folgenden 13 Sitzungen fort: 1. Molecular Diagnostics, 2. Pathogenesis and Clinical Manifestations in Different Hosts, 3. Neutrophils and Aspergillus, 4. Utilizing the Aspergillus Cell Wall, 5. Aspergillus Sinusitis, 6. Selected Talks from Junior Investigators, 7. Aspergillus Species / Strain Differences, 8 de.wikipedia.org. Vaccine and T Cell Immunity, 9. Alternative Imaging in Invasive Aspergillosis, 10. Controlling Aspergillus in buildings, 11. Aspergillus and Asthma / ABPA, 12. Secondary Metabolites from Aspergillus, 13. Aspergillus growth towards pathogenicity. Das Programm umfasste ausserdem 2 parallele Meet-the-Professor-Sessions sowie 3 Satellitensymposien. Insgesamt wurden 95 Posterbeiträge präsentiert.

In den Beiträgen wurden vorwiegend Übersichten präsentiert, die einen aktuellen und konzentrierten Einblick in Forschungsgebiete des Grundlagenbereiches, Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und Klinik boten. Im Folgenden ist eine subjektive Auswahl an interessant erscheinenden Kongressbeiträgen dargestellt:

Thomas Lehrnbecher (Universitätskinderklinik Frankfurt, Deutschland) berichtete über grundlegende Arbeiten die künftig eine spezifische Beeinflussung der Immunrekonstitution bei Patienten mit invasiver Aspergillose nach allogener Blutstammzelltransplantation durch adoptiven T-Zelltransfer möglich erscheinen lassen. In Vorversuchen wurden T-Zellen von 7 gesunden Probanden mit einem Extrakt aus Aspergillus fumigatus stimuliert, über γ-Interferon Freisetzungsassay selektiert und bis zu 28 Tage expandiert. Mittels Immunphänotypisierung konnten die expandierten Zellen als aktivierte T-Helferzellen (CD3+, CD4+, CD45RO+, HLA-DR+) identifiziert werden. Diese selektierten und expandierten Zellen sezernierten zudem Interferon-γ und TNF-α und entsprachen somit TH-1 Zellen. Extrakte verschiedener Aspergillusarten (A zum. fumigatus, A. flavus, A. niger) sowie von P. chrysogenum, nicht jedoch Extrakte aus A. alternata and C. albicans führten bei diesen Zellen zur Freisetzung von Interferon-γ. Bemerkenswerterweise zeigten die generierten Zellen im Vergleich zu unselektierten T-Zellen eine reduzierte Alloreaktivität, eine in vitro Aktivität gegenüber Aspergillus fumigatus und führten zu einer wesentlichen Verstärkung der in vitro Aktivität von Granulozyten gegenüber Aspergillus fumigatus. Inzwischen konnte durch analoge Manipulation unter GMP-Bedingungen wiederholt aus Leukaphereseprodukten bis zu 3,2 x 107 CD3+/CD4+-Zellen gewonnen werden, so dass die Anwendung spezifischer T-Zellen mit Anti-Aspergillus Aktivität im Rahmen klinischer Studien machbar erscheint. Derzeit erfolgen Untersuchungen zur Quantifizierung Anti-Aspergillus spezifischer T-Zellen bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation um für künftige Studien zum adoptiven T-Zelltransfer ein Risikokollektiv zu identifizieren.

Teresa Zelante aus der Arbeitsgruppe von Luigina Romani (Universität von Perugia, Italien) stellte tierexperimentelle Daten zur immunpathologischen Bedeutung von Th17-Zellen bei der invasiven Aspergillose vor. Th17-Zellen, deren biologische Effekte früher TH-1 Zellen zugerechnet wurden, sind CD4+ Effektorzellen die vor allem durch Produktion von IL-17 charakterisisiert sind und durch Granulozyten vermittelte inflammatorische Prozesse fördern. In neueren tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Th17-Zellen wesentlich zur Ausprägung von überschiessenden Entzündungsreaktionen bei experimentellen Infektionen mit Candida und Aspergillus beitragen und IL-17 offenbar zu einer reduzierten Kontrolle der Pilzinfektionen beiträgt. IL-17 und IL-23 besitzen gleichsinnige Effekte, wobei interessanterweise IL-23 bei Defizienz von Interferon-γ protektive Effekte zeigt. Das zunehmend tiefergehende Verständnis immunpathologischer Prozesse wird möglicherweise zur Entwicklung gezielter immunmodulatorischer Therapien bei invasiven Mykosen in der Zukunft beitragen de.wikipedia.org.

Faszinierende Einblicke in das Wachstum von Aspergillus fumigatus und Aspergillus nidulans durch ‚live-cell imaging’ wurden von Nick Read (University of Edinburgh, Grossbritannien) präsentiert. Diese Arbeitsgruppe befasst sich schwerpunktmässig mit der Anwendung und Weiterentwicklung der konfokalen Lasermikroskopie und ‚deconvolution’ Mikroskopie in der Darstellung zellbiologischer Prozesse bei Fadenpilzen. Diese Techniken erlauben eine Darstellung funktioneller Vorgänge nicht nur in hoher räumlicher sondern auch in zeitlicher Auflösung. Mit diesen Techniken sind u.a. eine eingehende Darstellung der Ausbildung von sogenannten ‚conidial anastomosis tubes’ (CATs) sowie Modellentwicklungen und funktionelle Beschreibungen zum Hyphenwachstum. Die Internetseite dieser Arbeitsgruppe (http://129.215.156.68/index.html) bietet in Form von Bildern und Kurzfilmen einen faszinierenden Eindruck in die Möglichkeiten moderner Mikrobildtechniken.

Steve Holland vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases des National Institute of Health der USA berichtete über neue Erkenntnisse zu Aspergillosen bei hereditären Immundefekten wie chronic granulomatous disease (CGD) oder Job’s syndrome (Hyper-Ig E Syndrom). In einer retrospektiven Analyse von Patienten mit CGD zeigte sich, dass bei diesen Patienten Aspergillus-assoziierte, hochakute Verlaufsformen einer Pneumonitis nach Mulchexposition auftreten können. Bei 9 Patienten entwickelten sich 1-10 Tage nach Exposition meist bilaterale Infiltrate und eine Hypoxie. Histologisch waren ausgedehnte entzündliche Infiltrate und Mikroabszesse darstellbar. Bei allen 9 Patienten waren verschiedene Pilze zu finden, wobei bei 8 Patienten Aspergillus Spezies in der Kultur nachweisbar waren. Nur 4 von 9 Patienten überlebten diese akute Form der Pneumonitis. Interessanterweise wurde bei 2 Patienten mit zuvor unauffälliger Anamnese im Rahmen der Pneumonitis die Diagnose einer CGD gestellt, so dass bei Auftreten einer Pneumonitis nach Mulchexposition an eine CGD gedacht werden sollte. Neben einer antimykotischen Therapie sollte bei dieser Pneumonitis bei CGD eine initiale Steroidtherapie durchgeführt werden um eine Kontrolle der entzündlichen Reaktion im Gewebe zu erreichen. Das Hyper-Ig E Syndrom ist charakterisiert durch erhöhte Ig E Spiegel, rezidivierende ‚kalte’ Hautabszesse, abszedierende Pneumonien, mukokutane Candidiasis und charakteristischen Skelettanomalien sowie Zahnretention im Kindes- und Jugendalter. Kürzlich konnte die Arbeitsgruppe um Steve Holland bei Patienten mit sporadischer oder hereditärer Form des Hyper-Ig E Syndroms ein charakteristisches Zytokinfreisetzungsmuster bei Leukozyten nach in vitro Stimulation nachweisen, das auf Veränderungen im STAT3-Gen deutete https://de.wikipedia.org/wiki/Mukokutane_Pyodermie. Tatsächlich konnten sowohl bei hereditären als auch spontanen Formen des Hyper-Ig E Syndroms Mutationen im STAT3-Gen nachgewiesen werden. Im Gegensatz zur CGD sind primäre Infektionen durch Aspergillus Spezies bei Patienten mit Hyper-Ig E Syndrom nicht typisch, sondern entstehen meist in vorgeschädigtem Lungengwebsbereich (z.B. Kavernen). Limitierte klinische Daten deuten darauf hin, dass pulmonale Infektionen durch Aspergillus Spezies eine häufige Todesursache bei diesen Patienten darstellt.

Zwei Beiträge (David Weber, University of North Carolina, Chapel Hill, USA; Donna Haiduven, University of South Florida, USA) befassten sich mit nokomialen Aspergillosen. Nach einer aktuellen Literaturübersicht (Vonberg & Gastmeier. J Hosp Infect 2006, 63:246) sind die meisten Ausbrüche nosokomialer Aspergillosen mit Baumassnahmen assoziiert. In den vergangenen Jahren sind Richtlinien entwickelt worden um die Risiken im Rahmen von Baumassnahmen zu minimieren. Die vom Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) für die CDC entwickelten Richtlinie zu Kontrollmassnahmen bei nosokomialen Pneumonien (MMWR Recomm Rep. 1997, 46(RR-1):1-79) enthalten auch Empfehlungen zur Reduktion nosokomialer Aspergillosen, jedoch fehlen detaillierte Angaben zum Vorgehen bei Baumassnahmen. Um das von Baumassnahmen ausgehende Gefährdungspotential einzuschätzen und adäquate Präventivmassnahmen durchzuführen ist im Rahmen der Richtlinie des American Institute of Architects zur Durchführung von Baumassnahmen in Gesundheitseinrichtungen ein ‚Infection Control Risk Assessment’ (ICRA) entwickelt worden (www.premierinc.com/quality-safety/tools-services/safety/topics/construction/icra.jsp). Basierend auf der Intensität der Maßnahme und dem Gefährdungsgrad betroffener Krankenhausbereiche werden Baumassnahmen in 4 Gefahrenklassen mit entsprechenden Vorschriften zu Präventivmassnahmen eingruppiert. Diese sehr einfach anzuwendende Richtlinie ist gut geeignet das Risiko nosokomialer Aspergillosen bei Baumassnahmen auf ein Minimum zu beschränken.

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